La Ruta de la plata es un camino que aparece por primera vez, como representación cartográfica, en 1579. Ya se tenían referentes textuales desde el siglo XIV e iba desde Sevilla hasta Mérida; posteriormente en el renacimiento español, se extiende desde Cádiz hasta Salamanca. De este camino hablaron personajes como Cristóbal Colon, Lope de Vega y Alfonso XI. Se trata de la antigua ruta comercial y de peregrinación que atraviesa el oeste de España de norte a sur.
Erróneamente hoy se cree que la antigua Vía de la plata, de origen románico, iba únicamente desde Mérida hasta Astorga. Esto se debe a una mención errónea de Antonio de Nebrija, profesor de la Universidad de Salamanca, quien en el siglo XVI, con la intención de hallar la medida del pie romano, se centra en el número de miliarias, obviando referenciar las del sur de Mérida, por su escasez, pero que también estaban ligadas a la calzada romana.
Esta ruta de entrada al principado, desde el interior, tuvo una funcionalidad particular durante parte del siglo XVI y principios del XVII, época en la que Valladolid se convierte en capital de la península por cuenta de Carlos I y Felipe III respectivamente; cobrando con ello gran importancia financiera, política y judicial.
Sirvió como ruta entre Sevilla y Valladolid para el transporte de oro y mercancías, traídos desde las Indias. Sevilla desde 1503 a 1717 fue sede de la Casa de contratación y lugar de paso obligado para las embarcaciones que entraban o salían del reino. Es esta variación del Camino de la plata, desde Sevilla hasta Valladolid, la que constituye la variante perdida, por la que transitaron personajes como Fernando de Magallanes, para reunirse con Carlos I antes de partir para su viaje a las Indias.
Hoy esta variante, de gran importancia histórica y de la que no hay referencia bibliográfica significativa, está constituida por la ruta A-66, hasta Salamanca, y se desvía en la ruta A-62, rumbo a Valladolid.